Hệ thống quan lại, và cả Tự Đức, đã không chấp nhận kiểu tư duy người Tây, không chấp nhận Thiên chúa giáo nên không chấp nhận Nguyễn Trường Tộ. Đây là bi kịch lớn nhất của ông.
Nguyễn Trường Tộ và Fukuzawa Yukichi có rất nhiều sự tương đồng về thời đại, về đất nước, về tình hình thế giới bởi cả hai sống cùng trong một giai đoạn lịch sử.
Những năm cuối đời, Nguyễn Trường Tộ vẫn thường xuyên gửi thư lên vua Tự Đức nhằm giúp vua nhìn nhận đúng vận mệnh của đất nước lúc bấy giờ và sự cần thiết phải tiến hành cải cách.
Vị trí của Nguyễn Trường Tộ là “cây cầu” nối giữa Pháp với triều đình Tự Đức. Những ngày tháng đó, Nguyễn Trường Tộ chính là nhà ngoại giao, là người thông ngôn giữa hai phía. Với vị thế đó, ông đã đề xuất một phương án ngoại giao cực kỳ khéo léo…
Tư duy cải cách của Nguyễn Trường Tộ đã có tác dụng đi đầu cho cả một trào lưu cải cách, đổi mới ở cuối thế kỷ thứ XIX với nhiều nhân vật cải cách có tên tuổi.